原标题:手握“造物主”技术逾20项专利,他是CRISPR的第一批“访客”

近日,美国专利局审查与上诉委员会作出裁决,判定张锋(FengZhang)及哈佛大学与麻省理工学院Broad研究所申请的CRISPR基因编辑专利,与加州大学伯克利分校研究者Dougna和欧洲合作者Charpentier的CRISPR发现,并不存在冲突,”nointerferenceinfact”。这也就表明,两家的研究发现并不重复,因此张锋(FengZhang)与Broad研究所得以继续保留其2014年获批的CRISPR专利权;这场天价的专利争夺战,至少在当前已经结束,张锋取得了巨大胜利。

写作跨界,读作赋能,人类自历史发展以来就没有离开过跨界二字。1776
年,詹姆斯·瓦特发明了蒸汽机,利用煤和木炭浊作为燃料,可以提供不受环境影响的高效动力。时间到了1814
年,乔治·史蒂芬森将蒸汽机与载具进行了跨界融合,才有了轰动一时的发明,蒸汽机车。

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历史上这样的例子数不胜数,最重要的是,每当有这样一种通过赋能带来巨大收益提升的作品出现时,时代就会发生变革。1870
年,齐纳布·格拉姆发明了电动机,1881
年人们把电动机附能在了生产上,于是便拉开了工业时代的序幕。

这项专利之争始于2012年,当时加州大学伯克利分校的研究者Dougna和维也纳大学的研究者Charpentier及其同事描述了如何利用CRISPR-Cas9来对分离的DNA进行精确切割;此后2013年,Broad研究所的张锋团队等研究人员就阐明了如何采用这种基因编辑系统对真核生物进行DNA编辑,比如植物、家畜甚至是人类。

跨界还有另外一层含义,那就是打破隔阂。在这个万物飞速发展的年代,都在强调人才难求。事实上并非如此,只是缺乏一个合适的机会。学者们平时总会分散在各大研究室里,很少接触媒体的他们,外人也总是认为他们很高冷。

伯克利的研究者首先进行了专利申请,但美国专利商标局(USPTO)却批准了Broad研究所的专利申请,在这项裁决中存在着很大的赌注,专利的拥有方或许会因CRISPR-Cas9的应用价值而获益数百万美元,如今这项基因编辑技术已经开始加速遗传学研究了,而且很多科学家也利用该技术开发出了对疾病耐受的家畜以及治疗人类疾病的疗法。

麻省理工科技评论 35 岁以下年度创新 35
人就是一场,属于那些带来技术火种的“普罗米修斯”们的聚会。

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10 月27
日,由《麻省理工科技评论》DeepTech深科技联合主办梅赛德斯****奔驰特别呈现**“全球科技青年论坛——Meet
35”**将在北京嘉里大酒店举行。会上设置了“科技大跨界”版块,嘉宾们将一起探讨学科之间碰撞点燃的那些科技火花。

1、伯克利方面或将继续上诉

届时,斯坦福大学医学院助理教授丛乐将受邀出席。

伯克利方面有两个月时间对USPTO的裁决进行上诉,当然他们也会这样做,一个关键的问题就是为何伯克利在这个专利的争夺上会如此有自信?一旦获得该专利就意味着该技术会覆盖最有利可图的真核细胞领域的应用,比如利用该技术开发出新作物或者人类疾病疗法等。

因为几年前一项生物技术的诞生,人类从未像今天一样如此接近于拥有“造物主”的能力。

Broad研究所的胜利集中于一个关键的区别,即这项专利详细地阐明了CRISPR技术如何在真核细胞中使用,而伯克利方面却无法对此阐明,这也就是为何USPTO会裁定双方的发现并不存在冲突。伯克利的研究者在裁决后会很快发声,如果在当前状态下他们获得该专利的话,CRISPR-Cas9的使用将会覆盖到任何细胞之中,也就是说,任何人想要售卖利用CRISPR-Cas9制造的产品的话,就需要获得伯克利方面和Broad研究所的许可。

这项生物技术就是 CRISPR

有专利学者就表示,然而USPTO裁定的细节也削弱了伯克利研究者在真核细胞中推动这项技术的想法,在USPTO50页的裁决报告中有很多都证明了CRISPR-Cas9在真核细胞中的应用(Broad研究所专利中所描述的),除了伯克利专利应用中的描述外还需要额外的一些创新;因此伯克利方面觉得他们还必须上诉,而且他们的知识产权已经授予了多个想要在真核细胞中开展CRISPR-Cas9技术研究的公司,这些公司同样也并不愿意支付Broad相应的专利使用费用。

CRISPR
原本是一种源自细菌及古细菌中的一种获得性免疫系统,却意外成为了真核细胞体内的基因组编辑工具。短短两三年的时间,CRISPR
已发展成为生物学领域最炙手可热的研究工具之一
。它不但丰富了我们对于细菌、古细菌生理机制的认知,更重要的是,人类可以利用它对基因进行改造

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作为首届《麻省理工科技评论》中国区 35
岁以下科技创新青年,丛乐就是将这项技术带到人类基因世界的青年科学家之一。据Justia
Patents显示,他的研究成果已申请超过 30 项专利,其中和 CRISPR相关的超过了 20 项。

2、关于欧洲的专利现在还不好说

丛乐 2005
年考入清华大学电子工程系,一年后转入生物系,并于 2008
年荣获清华大学特等奖学金。2009
年本科毕业之后他来到哈佛大学攻读博士,成为麻省理工学院著名华人教授张锋的第一个弟子,从此走上了
CRISPR 的研究之路,他们也是CRISPR
技术从基础研究走向技术应用的第一批访客

目前双方在欧洲也提交了类似的专利,而且依然在争夺相应的专利权。专利律师CatherineCoombes表示,欧洲的最终决策或许并不必遵循USPTO相应的裁定路径。基于欧洲的相应法律,欧洲专利局将会选择性地评估是否伯克利提交的专利中描述的广泛性基因编辑系统能够提供足够的动力来促进真核细胞的研究实现质的飞跃,如果欧洲的法官发现的确是这种情况的话,他们或许会裁定伯克利的专利能够覆盖CRISPR-Cas9技术在真核细胞中的应用。

2013 年 1
月,张锋作为通讯作者、丛乐作为第一作者在《Science》发表论文,介绍如何将
CRISPR 基因编辑技术用于植物、动物与人类细胞,充分表明了CRISPR
技术有潜力修改哺乳动物的基因组
有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索

同时这也将会给予伯克利的研究者在美国没有的优势,Coombes认为,实际上已经有6个研究团队成功实现了CRISPR-Cas9在真核细胞环境中发挥作用,而且也表明该技术在此领域有着明显的前景,当然他们也非常有动力去干这件事情。虽然如此,这场在欧洲的专利战也并不会那么快结束,Coombes推测,在欧洲的这场专利之争至少也会拖个5年,甚至更长时间。

由张锋实验室发表在《Science》期刊上的文章“ Multiplex Genome
Engineering Using CRISPR/Cas Systems ”首次揭示了CRISPR-Cas 9
系统作用于人类和鼠类细胞基因的研究及其应用前景,现已经被引用了超过 5000
次。

3、其它方面也声称自己拥有关于CRISPR-Cas9的专利权

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我们将注意力一直关注于伯克利和Broad这场专利大战上,因为他们的专利使用相当广泛,而且对于CRISPR-Cas9的大多数商业应用非常重要;但来自咨询公司IPStudies的数据显示,目前还有763项和Cas9相关的专利,在这些专利中,有些声称拥有某些CRISPR-Cas9基因编辑方面的专利权,当然随着时间过去,这些专利的拥有者或许也会试图去维护他们的权利。

图丨张峰教授

但这或许直到使用CRISPR-Cas9开始从其产品获利才会发生,那时拥有相关专利的人可能就会起诉侵权或者要求使用许可费了。来自纽约法学院的知识产权学者JacobSherkow表示,当那一天到来时,或许我们就应当寻求大量的专利持有者了,每个人或者其表叔们或许都会声称他们在Broad的专利上有一定的发明权了,然而Broad研究所或许就会面临长达多年的专利战了。

基因组编辑技术 CRISPR/Cas9 被《Science》杂志列为 2013
年年度十大科技进展之一,如今,CRISPR
的研究已经遍地开花,涉及的领域包括动物模型高通量筛选转基因生物和基因治疗

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具体而言,它可以在以下3个领域产生变革性影响:

4、CRISPR技术已经远超其专利所覆盖的范围了

1、纠正导致疾病的基因错误从而达到治愈疾病的效果。

来自学术界和工业领域的研究者们如今已经把CRISPR基因编辑技术推向了Broad和伯克利专利的范围之外的领域中了,这两个同族专利已经覆盖了CRISPR-Cas9的使用范围,其依赖于Cas9酶对DNA的切割,但还有一些能够提供其它功能的Cas9替代物,同时也能够避开Broad和伯克利之间的专利之争。

2017 年夏天,美国科学家们就用 CRISPR
删除了人类胚胎中的一个缺陷基因,2018 年,中国科学家也利用 CRISPR
编辑人类胚胎以治疗罕见病。

最具吸引力的一种替代物就是Cpf1酶,该酶类使用简单而且在某些情况下准确性比Cas9要好得多,Broad研究所已经申请了Cpf1在基因编辑领域的相关专利,同时也已经授权给了位于马塞诸塞州剑桥市的Editas医药公司,总的来讲,目前已经有28个和Cpf1酶类相关的专利,但并不是所有的专利都来自于Broad研究所。

同时,最近一段时间通过在体外对细胞进行基因编辑的临床试验在中美两国先后开展,预示着疾病治疗领域更广泛应用的到来。

当然关于其它酶类的报道也会随之来到,去年12月份,来自伯克利的研究人员就表示,他们发现了两种新型的Cas9酶替代酶,即CasX和CasY酶,而且如今有些研究者已经尝试利用专利未发表的替代物了,在其申请专利后的18个月里美国专利应用程序通常是不会向外公布的。

2、消除导致疾病的微生物,例如HIV病毒。

Sherkow将这种情况比喻为早期PCR开发的时候,PCR即聚合酶链式反应,其作为一种分子生物学的关键工具能够用来快速扩增DNA片段,刚开始很多实验室都会使用一种名为Taq1的聚合酶来完成整个PCR反应,如今如果我们在产品目录中寻找,就类似于在聚合酶的亚马逊仓库中一样,我们能够根据特殊的反应来寻找特殊的聚合酶。

2017
年,美国天普大学华人科学家胡文辉等人利用
CRISPR,有效剔除了一种人源化小鼠多个器官组织中的人类艾滋病病毒,朝着开展人类临床试验的方向迈出一大步。

最后Sherkow指出,如今人们往往会拘泥于这场特殊CRISPR专利之战的商业化方面,却忽略了这种特殊基因编辑技术给人类未来带来的广阔应用前景。

3、改良现有粮食作物,来自纽约冷泉港实验室的科学家曾经就利用该工具提高番茄产量。

原出处链接 

中国科学院的高彩霞教授团队,在国际植物基因编辑领域也先后取得了一系列突破进展。

但事实上,和所有新兴技术一样,CRISPR
的诞生也并非一路上都是鲜花和掌声,近些年,关于 CRISPR
脱靶效应的研究也同样为其蒙上了一层阴影,即该技术在应用过程中会出现一定程度的脱靶现象,引起基因组非靶向位点的突变,这样会造成研究结果的不确定性,严重限制了该技术的应用。因此,关于
CRISPR 的应用
如何做到精确控制与改造依然是最大的难题之一

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这项既能指向“定制”婴儿这样有争议的话题,又能走向治愈所有疾病可能的技术,究竟在未来还有哪些应用前景,遵循什么样的发展轨迹,基因编辑的江湖又会有怎样的“血雨腥风”,在
10 月 27 日的全球科技青年论坛上,“ CRISPR
老将”丛乐将和我们分享他的最新见解。

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